Quelques années plus tard, toujours dans l'optique d'exporter le charbon vers la région Lyonnaise et le Rhône la compagnie Seguin Frères et Biot lancent la ligne de Saint-Etienne à Lyon qui ouvre partiellement en 1830 entre Givors et Rive de Gier, en Avril 1832 ce sera l'ouverture entre Lyon et Givors et en Octobre 1832 de Rive de Gier à Saint-Etienne. Marc Seguin à tiré les enseignements de la première ligne il va porter le rayon des courbes à 500 mètres minimum et ainsi percer de nombreux tunnels. L'armement de la voie est lui aussi amélioré avec des barres de 4,60m et 13 kg/m. La ligne actuelle emprunte encore une grande partie du tracé initial preuve d'une grande clairvoyance de ses concepteurs.

La ligne de Lyon fait jonction avec celle d'Andrézieux au Pont de l'Ane à la sortie du tunnel de Terrenoire.

Voir photo ci-dessous (Auguste-Hippolyte COLLARD 1865). Pont de l'Ane, au fond le tunnel toujours en service.

C'est également sur cette ligne que circuleront les premières locomotives à vapeur et ce dès 1831 entre Givors et Rive de Gier, il faudra toutefois attendre le 1er Aout 1844 pour voir une locomotive arriver à Saint-Etienne du fait d'une rampe très sévère entre Saint-Chamond et Saint-Etienne.

Ces conditions très difficiles sont à l'origine de l'amélioration de la puissance des locomotives dont une majeure : la chaudière tubulaire toujours à l'initiative de Marc Seguin.